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年10月份生物制药巨头艾伯维（AbbVie）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib），其可用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。
今天我们要分享的文献翻译是我们团队近期整理的一篇年发表在“JournalofAllergyandClinicalImmunology”上的文章，题目为“UpadacitinibinAdultsWithModerate-to-SevereAtopicDermatitis:16-WeekResultsFromaRandomized,Placebo-ControlledTrial”。
摘要
特应性皮炎（AD）是一种常见的炎症性皮肤病，其特征是复发性湿疹性病变，对中重度患者来说，产生强烈的瘙痒症，极大地影响了生活和睡眠质量。成人的AD可能从儿童期开始持续或者在成年后开始复发。皮质类固醇是一种广泛用于治疗全身AD的口服药物，但长期或短期使用均存在不良反应风险。在某些国家/地区，环孢霉素A被批准用于患有严重AD的患者，但由于累积的肾毒性，通常被用作短期抢救（≤1年）。批准的治疗方法的匮乏导致建议使用其他未经批准用于AD的药物（例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤），并促进了新药的研发。乌帕替尼是用于中度至重度AD批准的可注射生物制剂，可阻断TH2细胞因子，如IL-4和IL-13与IL-4受体α的结合。与第2周和第3周的安慰剂相比，乌帕替尼治疗组在16周时具有明显的改善。但是，仍然是≤40％的患者获得干净的皮肤（定义如下：≥湿疹面积和严重程度指数改善90%[EASI90]或研究总体评估为0或1[IGA0/1]）。
与牛皮癣相似，AD与皮肤和血液中的T细胞活化有关，是一种异质性疾病。在AD中，TH2和TH22细胞因子途径被激活，某些疾病亚型也似乎涉及TH11和TH17细胞因子。因此，针对多种细胞因子的参与可能需要更广泛的功效。许多与AD发病有关的细胞因子（例如TH2种细胞因子[IL-4，IL-5，IL-13]，IL-22，IL-31，IL-33，趋化因子，胸腺基质淋巴细胞生成素和IFN-γ）通过细胞内信号途径发挥作用，涉及Janus激酶\信号传导及转录激活因子。
临床前研究表明，JAK1信号的中断可能涉及TH2细胞因子的机制或者直接刺激神经元，这可能是JAK抑制剂在AD治疗中的潜在作用。乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂，经过改造可提高JAK1对JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2选择性，目前正在研究几种免疫介导的炎性疾病。尽量减少对JAK2和JAK3的抑制，可以减少不良反应，例如贫血和感染。
这项研究的目的是评估不同剂量的乌帕替尼与安慰剂在中度至重度AD成人中的安全性和有效性。其他几项研究测试了JAK抑制剂对AD的治疗;然而，然而，由于同时使用局部皮质类固醇（如Baricitinib），使得结果的解释变得复杂。本研究第一个研究选择性JAK1抑制剂单一疗法治疗AD的研究。
研究计划
这是在澳大利亚，加拿大，芬兰，德国，日本，荷兰，西班牙和美国的临床中心进行的2b期随机双盲临床对照试验。报告了为期16周随机双盲的治疗结果，用于最终的疗效分析。随后的72周，试验仍在进行中。这项研究是根据国际协调统一临床试验规范良好指南和赫尔辛基宣言进行的。每个研究中心的独立伦理委员会或机构审查委员会在程序开始之前批准了研究方案和其他与研究相关的文件。
纳入标准
符合条件的患者年龄为18至75岁，并根据Hanifin和Rajka标准（≥4个主要特征中的3个和≥23个次要特征中的3个）经皮肤科医生确诊，且患者出现症状持续一年或更长时间。患者EASI值为16或更高，受影响的体表面积（BSA）大于或等于10％，IGA为3或更高定义为中度到重度AD。他们在纳入前1年内对局部皮质类固醇或局部钙调神经磷酸酶抑制剂的反应不足，或者在医学上不建议局部治疗（例如，由于副作用或安全风险）。在研究开始前7天和研究期间，所有患者每天都要使用无添加剂的温和润肤剂，每天两次。
随机性和盲法
一个交互式反应系统参考了先前由名研究发起人的统计学家通过计算机生成的时间表，将符合条件的患者按1:1:1:1随机分组，按地理区域（美国、波多黎各和加拿大；欧洲联盟和澳大利亚；日本）。患者，研究者和申办者对分配不知情。每个研究药物试剂盒都标有唯一的代码，该代码与随机化时间表相关联。安慰剂和乌帕替尼片剂的外观相同，以保持对治疗分配的盲目性。
过程
患者口服安慰剂或乌帕替尼（由研究赞助者生产）7.5、15或30mg，每天一次。在第2、4、8、12和16医院报告结果。在第4周至第12周的连续两次就诊中，如果患者与开始相比EASI增加了25%，则需要停用研究药物（安慰剂或乌帕替尼）。
在基线检查和第2、4、8、12和16周的临床访视期间记录的疗效评估包括湿疹面积及严重指数（EASI）、免疫球蛋白A（IGA）、瘙痒数字评分量表（NRS；每周平均每日对患者进行评估），特应性皮炎（SCORAD）进行评分，体表面积（BSA），以及针对患者的湿疹测量（POEM）。
安全监测包括治疗紧急不良事件（AE），全身体检，生命体征和临床实验室评估。每次门诊就记录不良事件，生命体征和临床实验室评估。在基线和第16周进行身体检查。
结果标准
预先确定了主要和次要终点。主要终点是EASI在第16周时相对于基线的改善百分比。次要终点是第8周和第16周EASI（EASI50/75/90）改善≥50％，≥75％/大于或等于90％；在第16周时IGA0/1的患者比例；第8周的EASI相对于基线的改善百分比；每周NRS相对于基线的改善百分比；在第8周和第16周时，SCORAD相对基线改善百分比；在第8周和第16周，SCORAD（SCORAD50/75/90）相对基线达到或≥50％/≥75％/≥90％的患者比例；在第16周BSA相对基线的变化。对所有患者都分析了主要变量和次要变量。其他终点包括BSA相对于基线的改善百分比，达到EASI的患者比例，以及在第4周和第16周时POEM相对于基线的变化。皮肤病生活质量指数结果（达到0/1分的患者比例以及从基线的变化），但由于用于问卷调查的电子设备编程错误导致无法确定这些结果，因此未进行报告。
对乌帕替尼的血浆浓度进行定量检测根据《规范活动医学词典》第20.0版对AE进行编码。记录生命体征和临床实验室值与基线相比的变化。根据国家癌症研究所制定的不良事件通用术语标准（4.0版）评估不良事件的严重程度和变化。统计分析
每个治疗组有40名患者入组。假设安慰剂组和乌帕替尼7.5mg，15mg和30mgQD组的主要终点分别改善35％，45％，60％和70％，SD为40％，该样本量可提供99％的平均功效，以5％的显著性水平（单边）检测剂量效应，以表征乌帕替尼的剂量依赖。与安慰剂相比，此样本量还提供了97％的功效来检测乌帕替尼30mgQD的差异，在5％的双边检验显著性水平下，78％的功效来检测乌帕替尼15mgQD与安慰剂的差异。通过协方差分析，基线值和治疗，对连续疗效终点进行组间统计比较。使用Cochran-Mantel-Haenszel检验对分类功效终点进行组间统计比较，并调整。所有疗效分析均在纳入患者中进行。通过最后观察值（连续变量）和无响应归因（分类变量）分析缺失的功效数据。使用多重比较和建模方法（可控制总体I型错误）针对主要终点对3个乌帕替尼治疗组和安慰剂组之间的剂量反应关系进行了研究。次要终点和其他功效终点在置信度水平5％处进行了分析。根据接受的实际治疗，对接受研究药物的所有患者的安全性进行分析。数据监视委员会在研究过程中监督了非盲目的安全结果。盲人的独立裁决委员会根据预定标准对心血管事件进行裁决。用描述性统计数据总结了治疗中出现的不良事件（即从开始研究药物到最后一次给药后30天发生的不良事件）；实验室测量值的组间统计比较是通过使用单因素方差分析（ANOVA）分析的。使用SAS版本9.4（SASInstitute，Cary，NC）进行了分析。该研究已在ClinicalTrials.gov（编号NCT）。
研究结果
疗效
在年10月25日至年3月16日之间，对例患者进行了评估，其中例符合条件并入选该研究，例接受了安慰剂或乌帕替尼（图1）。第一名患者于年11月21日纳入，最后一名患者于年4月20日纳入。安慰剂过早停药（主要是由于缺乏疗效）比起乌帕替尼更为常见。与安慰剂组和乌帕替15mg组相比，7.5和30mg的乌帕替尼组中IGA为4（重度AD）的患者数量要少得多，各治疗组的患者人口统计学特征和基线特征总体上均衡（表I）。
Figure1
图1.缺乏疗效是中止研究药物的主要原因。*可能是湿疹面积和严重性指数恶化幅度大于或等于25％，从而根据协议终止研究药物的使用。
表一患者的人口统计学和基线特征
药效
用药组（7.5、15和30mg）EASI水平在第16周时均较基线分别提高了平均（SE）百分比（39％[6.2％]，P=.03；62％[6.1％]，P.；和74％[6.1％]，P.对23％[6.4％]，呈现剂量依赖性（如图2所示）。与安慰剂组相比，改善百分比平均差异（95％CI）为16％（1.4％-31％），39％（24％-54％）和51％（36％-67％）。IGA：IGA为3的亚组中，也证实了乌帕替尼呈现剂量依赖性，和安慰剂组19％[8.5％]相比，给药组分组提高（40%[8.3%],P=0.23;63%[9.6%],P=0.;and73%[7.6%],P0.）。IGA为4的亚组中，给药组分别提高了（35%[10%],P=0.19;59%[8.3%],P0.;and75%[11%],P0.vs19%[8.5%]forplacebo），证实治疗不受基线IGA数值不平衡的影响。在第16周时，在EASI50，EASI75和EASI90中，不同剂量的乌帕替尼有统计学意义；EASI分别达到2.4％（42分之一;P=0.43），9.5％（42分4;P=0.05）和24％（42分之10;Upadacitinib7.5-，15-和30-mg组分别为0.）和安慰剂组中没有（41中的0）。在第16周时，不同剂量的乌帕替尼组在评估IGA0/1和NRS上均显着优于安慰剂。在第4或8周后达到并保持峰值（图3）。与安慰剂相比，第8周和第16周的SCORAD结果显示乌帕替尼效果较好，具有统计学差异。
Figure2
图2.EASI，IGA0/1和NRS在第16。EASI的改善：EASI50/75/90/，≥50％/≥75％/≥90％/％；LOCF，最后观察；NRI，无响应插补。乌帕替尼和安慰剂相比*P≤0.，?P≤.01，和?P≤.05。
Figure3-1
Figure3-2
Figure3-3
图3.随时间推移，EASI（A），IGA0/1（B）和NRS（C）。LOCF，最后观察。乌帕替尼和安慰剂安慰剂相比*P≤0.，?P≤.01，和?P≤.05。
药代动力学
在乌帕替尼剂量为7.5至30mg的范围内，在血液中的检测浓度与剂量成正比。乌帕替尼含量峰值和谷值检测血浆浓度与之前在健康志愿者中评估剂量的含量一致一致（7.5mg剂量：分别为10.6[0.8-21.0]和2.8[1.4-4.5]ng/mL；15mg剂量：32.5[22.7-39.3]和3.6[1.8-7.0]ng/mL；30mg剂量：57.0[28.1-94.8]和8.1[6.6-16.6]ng/mL）
安全性研究
与乌帕替尼组相比，安慰剂组的暴露率较低（表II），而该组的研究中断率更高（图1）。据报道，接受7.5、15和30mg乌帕替尼的患者中AE的发生率分别为71％（42个中的30个），74％（42个中的31个）和79％（42个中的33个），安慰剂组中AE的发生率为63％（40个中的25个）（表II）。AE中最常见的（在任何组中≥10％）为上呼吸道感染，AD恶化和痤疮（均报告为轻度或中度）。乌帕替尼的剂量与特定AE的发生之间没有关系。
表二
在任何治疗组中，严重AE的发生率均不高，不超过2例。在安慰剂组中，一名71岁的男性发生了严重的心房颤动，其病史包括房颤，病态窦房结综合征，高血压，哮喘，肺气肿/慢性阻塞性肺疾病，阻塞性睡眠呼吸暂停和吸烟30年。乌帕替尼7.5mg组中有2例患有严重的AE：一个35岁的男子，有反复的牙齿感染史，下颌骨冠状动脉炎，以及一个20岁的妇女，AD恶化（皮肤感染和AD病情加重）。在乌帕替尼15mg组中，报告了一位66岁的男性中有严重的阑尾AE。乌帕替尼30mg的组中患者没有发生严重的AE。接受乌帕替尼治疗的患者出现严重的AE均可通过治疗解决。
没有死亡，恶行感染，恶性肿瘤，胃肠道穿孔，带状疱疹的不良事件，或者肾功能不全，潜伏性结核，裁决的心血管事件或血栓栓塞性事件。与安慰剂相比，乌帕替尼治疗组的感染更为常见，但严重感染很少（表II）。尽管名患者中有63名（38％）有哮喘病史，但研究期间未报告哮喘急性发作的不良事件。
实验室平均值保持在正常范围内，并且3级和4级异常并不常见。研究期间有3例患者报告了严重的肝病AE（表II）;安慰剂组中1例患者丙氨酸氨基转移酶[ALT]和天冬氨酸氨基转移酶[AST]增加[分级≥2级均无升高]。乌帕替尼15mg组中有1例患者的血液胆红素升高[2级升高]；乌帕替尼15mg组的另一例患者发生肝脂肪变性[与2级ALT升高有关]）。所有肝病不良事件均被认为是轻度的，并且无需改变剂量。在各治疗组之间，ALT和AST水平的变化一致，接受乌帕替尼的患者没有发生3级或4级ALT或AST升高，且所有肌酸磷酸激酶升高的AE均无症状，并报道为轻度至中度。与安慰剂相比，乌帕替尼治疗组的平均血红蛋白水平下降更多，但仍保持在至g/L，在男女中均处于正常范围内，没有患者有3级或以上的血红蛋白异常。在乌帕替尼治疗组中均未观察到淋巴细胞数的降低，没有患者出现3级或以上的淋巴细胞异常。乌帕替尼治疗组和安慰剂组的嗜中性粒细胞数下降很小，均无影响。与安慰剂组相比，乌帕替尼组中低密度和高密度脂蛋白胆固醇的平均浓度增加，但是脂质比率没有明显变化。
表三
讨论
在这项研究中，与安慰剂组相比，JAK1选择性抑制剂乌帕替尼作为单药治疗局部用药不足以控制中度至重度AD的成年人的疗效和安全性方面是有效的。这项2b期临床试验招募了一群患有长期AD的患者，其基线严重程度与达必妥临床3期研究的基线严重程度相当。与安慰剂相比，不同剂量的乌帕替尼在EASI和其他多个终点（例如EASI50，EASI75，EASI90和IGA0/1）中从基线到第16周的改善百分比在统计学上均显著更好，且呈现剂量依赖性，在16周时，与安慰剂相比，乌帕替尼15mg和30mg组在EASI的效果显著。我们还注意到，不同剂量的乌帕替尼在瘙痒，SCORAD，BSA和POEM的第16周时均较基线显着改善。与安慰剂相比，乌帕替尼治疗组的患者体征和症状明显快速改善；初次评估（第1周）瘙痒明显改善，临床疗效终点（第2周的初次评估）也明显改善。第2-4周EASI，EASI50和EASI75改善百分比达到最高，并一直维持到第16周。EASI90和IGA0/1在第8周和第16周之间达到稳定，而在第16周时EASI仍在增加。在此研究中，没有限制用药的安全事件或意外的安全性会影响对AD中的乌帕替尼进行进一步评估。
对于主要重点和大多数次要终点均观察到剂量依赖性。乌帕替尼30mgQD与EASI的最大降低有关，并且似乎表现出最佳的疗效/风险特征；在该患者人群中，使用30mg的乌帕替尼，其EASI90和IGA0/1结果（在第16周时为50.0％）较高。使用乌帕替尼定义并观察到一个反应阈值EASI，该阈值在此研究开始之前未曾报道过。在该试验中，JAK1抑制引起的瘙痒病的改善可能是通过阻断IL-31的作用和直接诱导感觉神经元瘙痒的因子而介导的。更广泛地说，在该试验中观察到的功效可能反映了这样一个事实，即JAK1抑制不仅针对TH2和TH22细胞因子，还针对其他细胞因子。进一步的研究可能揭示JAK1抑制是否可能对除AD以外的特应性疾病有益。
在这项研究中，尽管患者数量有限，可能无法代表所有潜在的AD人群，但与正在进行的乌帕替尼治疗类风湿性关节炎第3阶段计划相比，没有观察到剂量限制性安全事件或任何新的安全隐患，即使没有对安全性分析进行调整可以使安慰剂组的停药率更高。在AE的总发生率中未观察到剂量关系。与安慰剂相比，乌帕替尼的感染（而非严重感染）更为常见。经皮肤科医生调查后诊断出的痤疮事件是出乎意料的。但是，由于这些AE都不严重，因此无法提供更多细节，例如痤疮的类型。没有死亡，带状疱疹，恶性肿瘤或血栓栓塞事件的报道。男女平均血红蛋白水平的剂量依赖性下降很小，并且仍保持在正常范围内。尚无血红蛋白下降3或4级的报道。观察到少量无症状的肌酸磷酸激酶异常，但不需要停止药物或者改变剂量。
该报告的局限性在于治疗了持续16周。疗效在16周内似乎稳定（除EASI仍在增加），但正在进行的72周研究仍将提供有关长期疗效和安全性的信息。另一个局限性是未定义剂量限制性毒性，因此无法实现完整的剂量范围。实际上，功效并未随所测试的剂量平稳，因此有可能更高的剂量可能产生更大的功效。然而，在这项研究中，使用乌帕替尼30mg证明对AD患者具有空前的疗效，并且血红蛋白，嗜中性粒细胞，低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的剂量依赖性变化很小。
总体而言，在不同的研究剂量下，乌帕替尼在主要和次要研究结局指标中均显示出快速改善的作用，在2个最高剂量下具有特别强的疗效。因此，乌帕替尼是第一个被美国食品和药物管理局授予突破性疗法称号的用于AD的口服制剂。
结论
与中度至重度AD患者和对局部治疗反应不足的成年人来说，乌帕替尼单一疗法有效且与安慰剂相比显示出良好的疗效和较低的安全风险特征，支持启动较大的随机对照试验：临床3期研究，以确认其疗效。
本周文献分享到这里就告一段落啦，在接下来的时间里，我们团队将分享修美乐在类风湿关节炎，强直性脊柱炎，中重度斑块状银屑病，多关节型幼年特发性关节炎，中至重度活动性克罗恩病和非感染性中间、后、全葡萄膜炎等适应症上的最新研究动态，主要涉及生物信息或者医学统计学相关的文章。
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